Síntesis de nuevos fármacos antiangiogénicos.

Abstract

Una de las terapias más prometedoras contra el cáncer es la basada en la inhibición de la angiogénesis, proceso mediante el cual se forman nuevos capilares sanguíneos a partir de vasos preexistentes en el tejido, siendo la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares una de las etapas más importantes. Esta neovascularización permite que lleguen al tumor nutrientes y oxigeno suficientes para que el tumor crezca y se produzcan la invasión y la metástasis. En consecuencia, la interrupción del proceso es una diana prometedora de la terapia antitumoral. El objetivo de esta Memoria, ha sido la síntesis de nuevos inhibidores de la angiogénesis como agentes antitumorales y para ello, se han escogido dos estructuras con actividad antiangigoénica como modelos: la talidomida y la estaurosporina. Primeramente se han sintetizado una serie de derivados de talidomida, en los que se ha modificado el grupo ftalimido, obteniéndose además los correspondientes aminoácidos derivados de la hidrólisis del anillo de glutarimida y también aquellos análogos en los que se ha introducido una cadena básica en el nitrógeno de la glutarimida. Asimismo, se ha llevado a cabo la síntesis de derivados obtenidos por duplicación estructural del modelo. Estas modificaciones se han realizado con el fin de conocer su influencia sobre la actividad antiangiogénica. Al igual que el modelo los compuestos obtenidos presentan una actividad reguladora bidireccional de la producción de TNF-alfa en células HL-60, específica del estimulador empleado. En segundo lugar, se ha propuesto el diseño de nuevos derivados de estaurosporina con actividad antiproliferativa de células endoteliales vasculares, se han realizado además estudios de relación estructura actividad. Para ello se han sintetizado compuestos estructuralmente más sencillos que el modelo, tanto bisindolilmaleimidas como indolopirrolocarbazoles. Un derivado indolocarbazol que posee una cadena dimetilaminoetoxietilo en el nitrógeno indólico y un grupo dimetilaminoetilo en el nitrógeno imídico, mostró una IC50 submicromolar en HUVEC y una excelente selectividad respecto a la proliferación de células tumorales. Este compuesto y su análogo en el que el nitrógeno indólico no está sustituido, confirmaron la actividad mostrada en el ensayo MTT, cuando se probaron en proliferación in vitro de HUVEC en Matrigel. Estos dos derivados se ensayaron en un modelo de carcinoma de pulmón de Lewis de ratón, mostrando una moderada reducción del número de metátasis.