Estudio del efecto neuroprotector de nuevas 1-3-b-dicetonas asimétricas como análogos de la curcumina.

Abstract

El estrés oxidativo celular ha sido reconocido en los últimos años como un jugador clave en diferentes enfermedades, entre ellas las neurodegenerativas. Debido a que el cerebro es un órgano metabólicamente hiperactivo y con menor capacidad para la regeneración celular en comparación con otros órganos, es extremadamente vulnerable a este daño. Dentro de los compuestos estudiados en los últimos años como posibles metabolitos reguladores del estrés oxidativo, la curcumina ha sido objeto de numerosos estudios como posible terapia frente al daño oxidativo. Debido a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas tales como su baja solubilidad en agua, su baja biodisponibilidad, su alta inestabilidad química y su mala absorción digestiva, esta molécula presenta dificultades a la hora de llegar a sus dianas fisiológicas. Por ello, en este trabajo se han evaluado las propiedades antioxidantes de catorce derivados asimétricos de la curcumina, con la finalidad de caracterizar aquellos derivados con mejor perfil antioxidante, de tal manera que pudiéramos seleccionar aquellos que además presentaran mejores características para actuar a nivel neuronal. Los ensayos realizados para estudiar la capacidad antioxidante han sido ABTS, FRAP y DPPH habiéndose encontrado que todos los compuestos presentan propiedades antioxidantes similares a la curcumina. Los estudios de viabilidad celular realizados en las líneas celulares SH-SY5Y, HT-22 y HepG2, han demostrado que estos derivados tienen menor citotoxicidad que la curcumina. De todos los quimiotipos la selecion de 6b y 7b ha evidenciado que estos dos derivados presentan excelente solubilidad y estabilidad química en medios biorrelevantes, que tienen comportamiento de quelación frente a Fe2+ similar a la curcumina, y que además, ambos han proporcionado una buena actividad neuroprotectora contra el estrés oxidativo inducido tanto por generadores de radicales libres (H2O2) , como por inhibidores de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, o como excitotoxicidad inducida por glutamato. Teniendo en cuenta estos resultados, se ha evidenciado que los compuestos 6b y 7b poseen un prometedor perfil antioxidante, con baja actividad citotóxica y buena actividad neuroprotectora, lo que les hace candidatos para ser una nueva clase química interesante con alto potencial farmacológico como nuevos agentes terapéuticos contra enfermedades neurodegenerativas.

Oxidative stress has been recognized in recent years as a key player in different diseases, including neurodegenerative diseases. Because the brain is a metabolically hyperactive organ with less capacity of cell regeneration compared with other organs, therefore is extremely vulnerable to this damage. In the last years a lot of compunds has been studied as a metabolite like anti-oxidative regulator. In fact, curcumin has been object of numerous quimical studies to determine its use against oxidative damage. Due to its pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics such as low solubility in water, low bioavailability, high chemical instability and poor digestive absorption, this molecule presents difficulties to reaching its physiological targets. Therefore, in this work the antioxidant properties of fourteen asymmetric derivatives of curcumin have been evaluated, in order to characterize those derivatives wich present a better antioxidant profile. Then we selected those that also presented better characteristics to act at the neuronal level. The tests carried out to study the antioxidant capacity have been ABTS, FRAP and DPPH. The results have shown that all the compounds had antioxidant properties similars to curcumin. Cell viability studies on the cell lines SH-SY5Y, HT-22 and HepG2 have shown that these derivatives compared with curcumin had low cytotoxicity. After these assays, 6b and 7b compudns had been selected through their excellent solubility and chemical stability in biorelevant media, their chelation behavior against Fe2+, and in addition, about their neuroprotective activity against oxidative stress. Acording to these results, it has been shown that compounds 6b and 7b had a favorable antioxidant profile, with low cytotoxic and neuroprotective activity, which makes them the best eligible candidates as therapeutic agents against neurodegenerative diseases.