Tirado Cabrera, Irene

El hueso es un tejido dinámico que se remodela continuamente ante una gran variedad de estímulos, entre ellos el estímulo mecánico. Los osteocitos responden a las fuerzas mecánicas controlando la función de osteoblastos y osteoclastos. El aumento de actividad física conlleva un incremento de la formación ósea, mientras que la inmovilización aumenta la resorción. Tanto el cilio primario como las caveolas se han descrito como potenciales mecanosensores en las células óseas. PTH1R modula los efectos de osteoblastos, osteoclastos y osteocitos tras su activación por PTH o PTHrP en células osteoblásticas. Además, algunas acciones de PTH1R parecen desencadenarse directamente por estimulación mecánica. Por lo que se planteó que PTH1R forma un complejo de señalización en el cilio primario o en las caveolas esencial para la mecanotransducción en osteocitos, el cual afecta a la comunicación osteocito-osteoclasto. Los datos obtenidos mostraron que el cilio primario, las caveolas y PTH1R son necesarios en los osteocitos para una correcta comunicación con los osteoclastos y muestran que la estimulación mecánica inhibe el reclutamiento y la diferenciación de los osteoclastos a través de CXCL5, mientras que la activación de PTH1R y del cilio primario regula a los osteoclastos a través de IL-6.

Osteocytes respond to mechanical forces controlling osteoblast and osteoclast function. Mechanical stimulation decreases osteocyte apoptosis and promotes bone formation. Primary cilia have been described as potential mechanosensors in bone cells. Certain osteogenic responses induced by fluid flow (FF) in vitro are decreased by primary cilia inhibition in MLO‐Y4 osteocytes. The parathyroid hormone (PTH) receptor type 1 (PTH1R) modulates osteoblast, osteoclast, and osteocyte effects upon activation by PTH or PTH‐related protein (PTHrP) in osteoblastic cells. Moreover, some actions of PTH1R seem to be triggered directly by mechanical stimulation. We hypothesize that PTH1R forms a signaling complex in the primary cilium that is essential for mechanotransduction in osteocytes and affects osteocyteosteoclast communication. MLO‐Y4 osteocytes were stimulated by FF or PTHrP (1−37). PTH1R and primary cilia signaling were abrogated using PTH1R or primary cilia specific siRNAs or inhibitors, respectively. Conditioned media obtained from mechanically‐ or PTHrP‐stimulated MLO‐Y4 cells inhibited the migration of preosteoclastic cells and osteoclast differentiation. Redistribution of PTH1R along the entire cilium was observed in mechanically stimulated MLO‐Y4 osteocytic cells. Preincubation of MLO‐Y4 cells with the Gli‐1 antagonist, the adenylate cyclase inhibitor (SQ22536), or with the phospholipase C inhibitor (U73122), affected the migration of osteoclast precursors and osteoclastogenesis. Proteomic analysis and neutralizing experiments showed that FF and PTH1R activation control osteoclast function through the modulation of C‐X‐C Motif Chemokine Ligand 5 (CXCL5) and interleukin‐6 (IL‐6) secretion in osteocytes. These novel findings indicate that both primary cilium and PTH1R are necessary in osteocytes for proper communication with osteoclasts and show that mechanical stimulation inhibits osteoclast recruitment and differentiation through CXCL5, while PTH1R activation regulate these processes via IL‐6