1. Investigación

La fructosa, presente en la sacarosa y el jarabe de maíz rico en fructosa, se ha relacionado con el desarrollo de diabetes, obesidad y síndrome metabólico, trastornos que han alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial. La nutrición materna constituye uno de los factores causales que modulan el riesgo de padecer enfermedades metabólicas en la edad adulta, mediante la “programación fetal”. En un primer estudio se evaluó la administración de fructosa a descendientes de madres-fructosa o glucosa a los 8 meses de edad. En la descendencia macho adulta el consumo de fructosa aumenta la producción de FGF21, principalmente en los descendientes de madres-fructosa, y la dieta materna determina la función de FGF21 tanto en el metabolismo lipídico como en el estrés oxidativo. En la descendencia hembra, el consumo de fructosa provoca una reducción en la producción hepática de H2S, siendo más evidente en las descendentes de madres-fructosa. En el segundo procedimiento se estudió la descendencia macho de madres control o fructosa de 3 meses de edad. La ingesta materna de fructosa influye en la absorción intestinal de ácidos biliares y triglicéridos cuando se somete a la descendencia macho al consumo de tagatosa. La asociación de fructosa y colesterol condujo a una dislipemia acusada de forma independiente de la dieta materna. Además, el consumo de fructosa provocó una reducción en la producción de H2S exclusivamente en el hígado, efecto que agravado al asociar fructosa y colesterol y que no se observó tras la administración de tagatosa. Finalmente quisimos evaluar si se producía una transmisión de generación en generación de las alteraciones metabólicas asociadas al consumo de fructosa durante la gestación. Así, la descendencia hebra preñada descendiente de madres-fructosa presentaba un fenotipo programado, presentando una alterada respuesta a insulina y leptina, dislipemia y esteatosis. Es más, estos cambios se observaban también en sus fetos.

El envejecimiento y la gestación son dos situaciones fisiológicas que cursan con metainflamación y resistencia a la insulina. La pleiotrofina regula el recambio lipídico, la homeostasis energética, la sensibilidad a la insulina y la plasticidad del tejido adiposo. Nuestra hipótesis es que la pleiotrofina podría modular las adaptaciones metabólicas del hígado durante el último tercio de la gestación y durante el envejecimiento. Para corroborar nuestra hipótesis empleamos ratones hembra Knock out para pleiotrofina y sus respectivos controles (Wild type) a los 3, 6, 12 y 15 meses de edad (modelo de envejecimiento) o a los 18 días de gestación. La deleción de pleiotrofina se asocia a un menor peso corporal y del hígado, una menor acumulación de lípidos hepáticos e intolerancia a la glucosa. Asimismo, observamos un papel regulatorio de la pleiotrofina en la biogénesis y función mitocondriales en el hígado y un papel de la glicerol quinasa en la regulación de la homeostasis glucídica durante la gestación. La pleiotrofina es esencial en el mantenimiento de la metabolismo lipídico y glucídico hepático y la deleción de pleiotrofina evita la acumulación ectópica de grasa en el hígado y protege frente al desarrollo de esteatosis.

Nos planteamos estudiar si el tratamiento de ratas en el último tercio de la gestación con englitazona produce cambios en la tolerancia oral a la glucosa y la resistencia a la insulina en la gestante a término. Asimismo quisimos evaluar los efectos del tratamiento de las ratas gestantes con englitazona sobre el metabolismo, sensibilidad a la insulina (a nivel sistémico y tisular) y presión arterial en su descendencia. La administración de englitazona a ratas gestantes en el último tercio de gestación disminuye la hiperlipemia y revierte la resistencia a la insulina en la gestante a término a través de una disminución en la fosforilación en la ser307 del IRS-1 y un aumento paralelo de los niveles de adiponectina. El tratamiento con englitazona de las ratas durante el último tercio de la gestación produce un menor crecimiento postnatal y produce resistencia a la insulina en las crías que perdura hasta el momento del destete. En la edad adulta los descendientes de madres tratadas con englitazona presentan menor peso corporal, menor concentración de lípidos plasmáticos, mayor tolerancia a la glucosa, disminución en la adiposidad, y una menor presión arterial. Todos estos resultados permiten sugerir que el tratamiento con englitazona de las ratas gestantes podría proteger a su descendencia frente al desarrollo de diabetes, obesidad e hipertensión en la etapa adulta.

Una dosis oral de glucosa (2 g/Kg de peso) produjo cambios similares en la glucosa sanguinea de ratas gestantes de 20 dias y virgenes mientras que el aumento en la insulina plasmatica fue mayor en los animales gestantes, indicando resistencia a la insulina. En el presente trabajo se estudia si un ejercicio moderado y aerobio durante la gestación modifica la respuesta a la insulina en la madre. Ratas virgenes y preñadas de 20 días corrieron en una cinta rodante inclinada 10° durante 5 dias/semana a 20 ml mine incremento progresivo hasta 75 min en el dia 20 de ejercicio y/o gestación en que fueron sometidas a un test de tolerancia intravenoso de insulina con 10 IU de insulina porcina/Kg peso. El efecto hipoglucemiante de la insulina intravenosa mostró una mayor respuesta a la insulina en las ratas preñadas ejercitadas con respecto a las no ejercitadas, mientras que no se observa efecto en las ratas virgenes.

Para estudiar el efecto de la gestación y la diabetes sobre la actividad y la expresión (ARNm) de la lipoproteína lipasa (LPL) y de la lipasa sensible a las hormonas (HSL) en tejidos, las ratas recibieron 40 mg de estreptozotocina/kg y se sacrificaron al día 20 de gestación. En el tejido adiposo blanco {T AB), la actividad y el ARNm de la LPL eran más bajos en las ratas preñadas controles (PC) que en las vírgenes controles (VC), siendo también inferior la actividad en las diabéticas (D) que en las controles(C), tanto vírgenes (V) como preñadas (P). En la glándula mamaria (GM), la actividad y el ARNm de la LPL estaban más altos en las PC que en las VC, y disminuyeron en las PD y VD respecto de las C. En el T AB, la actividad HSL estaba más alta en las P que en las V y era similar en las PC y PD, sin cambios en los niveles de ARNm. En la GM, la actividad y el ARNm de la HSL estaban más bajos en las P que en las V y eran menores en las D que en las C. Estos resultados permiten concluir que los mecanismos de regulación de la actividad y de la expresión molecular (ARNm) de la LPL y de la HSL durante la gestación y la diabetes son específicos de cada tejido. El paralelismo en los cambios de la actividad y el nivel de ARNm de la LPL en el T AB y GM, así como entre la actividad y el ARNm de la HSL en la GM, indican que la regulación a nivel transcripcional de la expresión de estos genes es un mecanismo importante para la captación y movilización de los TO en estos tejidos.

La dieta rica en sacarosa (DRS) no modifica el peso corporal de la rata gestante ni de sus fetos. La práctica de un ejercicio aerobio moderado tampoco afecta a estos parámetros con independencia del tipo de dieta que ingieran o de su estado fisiológico. La respuesta metabólica a la DRS es diferente según el metabolito estudiado, así la hipertrigliceridemia es similar en ratas vírgenes y preñad3s, aunque en estas últimas el efecto de la DRS se suma al aumento de triglicéridos característico de la gestación. Los niveles de ácidos grasos libres no se modifican ni en vírgenes ni en preñadas como consecuencia de la DRS. En lo relativo a la glucemia e insulinemia existe una respuesta diferencial a la DRS dependiendo de que los animales estén o no preñados. Finalmente, la práctica de ejercicio reduce considerablemente la insulina en las ratas gestantes alimentadas con DRS o con la DC.

Fundamento y objetivo. El desarrollo fetal requiere un adecuado aporte de ácidos grasos esenciales y de sus derivados de cadena larga. El objetivo de este estudio ha sido determinar en la rata preñada cómo los ácidos grasos esenciales derivados de la dieta son transportados en el plasma materno y de qué forma influyen las variaciones en la composición de los de la dieta sobre el perfil de ácidos grasos en el plasma fetal. Métodos. Desde el inicio de la gestación, las ratas fueron alimentadas con dietas semisintéticas e isocalóricas que contenían como único componente graso no vitamínico un 10% de grasa de palma, aceite de girasol, aceite de oliva o aceite de pescado. Los animales se estudiaron al día 20 de gestación y fueron alimentados ad libitum con la correspondiente dieta. Resultados. Con los cuatro tipos de dietas, los ácidos grasos poliinsaturados se encontraban en plasma preferentemente esterificados y asociados a las distintas lipoproteínas circulantes, y en particular en los triglicéridos de las de densidad < 1,006 y en los fosfolípidos de lipoproteínas de alta densidad, en vez de en forma de ácidos grasos libres. Las diferencias entre los grupos en los ácidos grasos del plasma fetal se asemejan a los del plasma materno, incluida una reducción en la proporción de ácido araquidónico en las ratas alimentadas con la dieta de aceite de pescado con relación a los demás grupos. La proporción de cada uno de los ácidos grasos poliinsaturados en plasma materno se correlacionó linealmente con los del feto, mientras que esto no ocurrió con los ácidos grasos saturados o con el ácido oleico. Conclusión. En la rata gestante, los ácidos grasos poliinsaturados del plasma se transportan preferentemente en los triglicéridos de las lipoproteínas de densidad < 1,006, varían en función de los de la dieta, y determinan los que llegan al feto. A su vez, la dieta de aceite de pescado, rica en ácidos grasos de la serie 0>-3, reduce la proporción de ácido araquidónico, lo cual puede tener consecuencias negativas en el desarrollo posnatal.

Para estudiar la respuesta a una dieta rica en colesterol durante la gestación, desde el día en que se cruzaron, las ratas fueron alimentadas con una dieta suplementada o no con 2% de colesterol y 1 % de colato sódico, y estudiadas al día 20 de gestación. La dieta rica en colesterol produjo un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos, así como un acumulo de colesterol y triglicéridos en el hígado. La concentración hepática de colesterol y triglicéridos se correlacionó de forma lineal y respectiva con los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma materno. Dicha dieta rica en colesterol también produjo un incremento de la concentración de colesterol en placentas, el cual también se correlacionó linealmente con los niveles de colesterol plasmático, mientras que no modificó la concentración de triglicéridos en este órgano. A pesar de esos c3.ll1bios en los lípidos circulantes en el lado materno, la dieta rica en colesterol no modificó los niveles de colesterol ni triglicéridos plasmáticos en los fetos, y no alteró el número de fetos ni su peso corporal. Estos resultados indican una falta de transporte de colesterol de la madre al feto a través de la placenta, y permiten proponer que el feto satisface sus necesidades de colesterol mediante su propia síntesis.

Radioinmunoassayable somatostatin content was measured in stomach antrum and fundus, and in colon mucosa from virgin and 20-day pregnant rats made diabetic with streptozotocin treatment before gestation, and which either did or did not receive daily insulin substitution therapy. They were compared with normal untreated rats. Somatostatin content in both antrum and fundus was lower in normal pregnant animals than in virgin animals. Diabetes produced an increase in somatostatin content, and insulin therapy caused a reduction in antrum, fundus and colon somatostatin content in the virgin animals, only in the fundus and colon in pregnant rats. It is proposed that these findings may be related to changes in gastric acid secretion and digestive cell proliferation known to occur during diabetes and pregnancy although their precise physiological significance remains to be established.