ATP, IL-17 and IL-23 inflammatory circuits activate "Neutrophil Extracellular Traps" (NETs) in the development of psoriasiform dermatitis

Abstract

Psoriasis vulgaris is a chronic inflammatory cutaneous disease that affects approximately 2% of the US population. Psoriasis occurs when a genetically susceptible individual has a trigger stimulus that initiates cell selection, proliferation and damage. During the past four decades, predictive gene signatures, important participating cells and specific signaling mediators have been identified. A better understanding of these pathogenic events have lead to more effective, targeted methods to prevent, diagnose and treat this disease. However, more advances are required in early disease. Several triggers have been proposed as initiator events for psoriasis, including alarmins such as ATP. ATP is a particularly interesting alarmin that, via P2X7 receptor (P2X7R) signaling, induces NF-­κB activation and the IL-­23/IL-­17 axis, both of which have been shown to be psoriasis susceptibility pathways. However, the role of alarmins in psoriasis mechanistic pathogenesis have not been well addressed. Here I report that 2’(3’)-­O-­(4-­ Benzoylbenzoyl) adenosine 5’-­triphosphate, an ATP analog and P2X7R agonist, in the presence of an ATPase inhibitor induced psoriasiform dermatitis in mice characterized by acanthosis, increased vascularity, parakeratosis, microabscess formation, and increased inflammation and inflammatory infiltrates. The induced inflammatory response is largely dependent on the IL-­1β/NLRP3 inflammasome pathway and neutrophils extracellular traps. In conclusion, my results demonstrate that cutaneous inflammatory responses induced via alarmin signaling through the P2X7R have implications in the pathogenesis and potential treatment of inflammatory diseases, such as psoriasis.

La psoriasis vulgar es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica que afecta aproximadamente al 2% de la población de EE. UU. La psoriasis ocurre cuando un individuo genéticamente susceptible tiene un estímulo desencadenante que inicia la selección, proliferación y daño celular. Durante las últimas cuatro décadas, se han identificado biomarcadores de genes predictivos, células participantes importantes y mediadores de señalización específicos. Una mejor comprensión de estos eventos patógenos podría conducir a métodos efectivos y específicos para prevenir, diagnosticar y tratar esta enfermedad. Se han propuesto varios desencadenantes como eventos iniciadores de la psoriasis, incluidas alarminas como el ATP. El ATP es una alarmina particularmente interesante que, a través de la señalización via receptor P2X7 (P2X7R), induce la activación de NF-­κB y el eje IL-­23 / IL-­17, los cuales han demostrado que son vías de patogénesis en la psoriasis. Sin embargo, el papel de las alarminas en la patogénesis de la psoriasis no se ha abordado bien. Aquí informo que 2 '(3') -­ O-­ (4-­ Benzoilbenzoil) adenosina 5'-­trifosfato, un análogo de ATP y agonista de P2X7R, en presencia de un inhibidor de ATPasa induce dermatitis psoriasiforme en ratones caracterizada por acantosis, aumento de la vascularización, paraqueratosis, formación de microabscesos y aumento de la inflamación y los infiltrados inflamatorios. La respuesta inflamatoria inducida depende en gran medida de la vía del inflamasoma IL-­ 1β / NLRP3 y de las trampas extracelulares de neutrófilos. En conclusión, mis resultados demuestran que las respuestas inflamatorias cutáneas inducidas a través de la señalización purinérgica a través del P2X7R tienen implicaciones en la patogénesis y el tratamiento potencial de enfermedades inflamatorias, como la psoriasis.