Papel del cilio primario y las caveolas en las acciones osteogénicas ejercidas por el receptor de tipo I de la parathormona (PTH1R) en células óseas

Abstract

El receptor de tipo I de la parathormona (PTH1R) es un receptor acoplado a proteínas G cuya estimulación por la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) activa diversas vías de señalización relacionadas con remodelado óseo y supervivencia celular. PTH1R presenta dominios de unión asociados a diversas subestructuras celulares presentes en células óseas, como el cilio primario y las caveolas. Así, hemos caracterizado la localización de PTH1R y el cilio primario en células pre-osteoblásticas MC3T3-E1 y en células osteocíticas MLO-Y4. Hemos demostrado que los efectos citoprotectores ejercidos por PTHrP en estas células son dependientes tanto del cilio primario como del funcionamiento de la vía de señalización Hedgehog, mientras que los efectos que ejerce PTHrP sobre la expresión de genes osteogénicos están modulados por mecanismos dependientes del cilio primario pero independientes de Hedgehog. También se ha demostrado la localización de PTH1R en las caveolas de las células MC3T3-E1, lo que reduce la difusión, internalización y activación de las vías de señalización desencadenadas por él en respuesta al estímulo por ligando. En conclusión, los datos obtenidos en esta Tesis Doctoral indican que la actividad de PTH1R podría ser regulada mediante la modulación de diversas estructuras subcelulares como el cilio primario y las caveolas.

Parathyroid hormone receptor type I (PTH1R) is a G protein coupled receptor whose stimulation by parathyroid hormone related protein (PTHrP) activates several signaling pathways related to bone remodeling and cell survival. PTH1R presents binding domains associated to several subcellular structures that are located in bone cells, such as the primary cilium and caveolae. Therefore, we have characterized the location of PTH1R at the primary cilium of both pre-osteoblastic MC3T3-E1 and osteocytic MLO-Y4 cells. We have described that citoprotective effects performed by PTHrP are modulated by primary cilium and Hedgehog signaling-dependent mechanisms, whereas the effects of PTHrP on osteogenic gene expression are modulated by primary cilium-dependent and Hedgehog signaling-independent mechanisms. Analogously, we have described the location of PTH1R at the caveolae of MC3T3-E1 cells, which reduces receptor diffusion, internalization and activation of signaling pathways triggered by it in response to ligand stimulation. In conclusion, data obtained in this Doctoral Thesis indicate that PTH1R activity may be regulated by modulation of several subcellular structures such as the primary cilium and caveolae.