Development of novel continuous flow methodologies using metal catalysts : applications in drug synthesis.

Abstract

Se ha desarrollado un protocolo para la rPK en flujo continuo. Se utilizan cantidades catalíticas de Co2(CO)8 en condiciones relativamente extremas (120-180 ºC, 20 bar) en aproximadamente 10 minutos. Además, sólo es necesario el uso de 1.5-3.0 equiv. de monóxido de carbono, y se demuestra un amplio alcance. El protocolo se aplica a la formación de distintos tipos de anillos, así como a la versión intra y a la intermolecular. La principal ventaja frente a los procedimientos convencionales es la seguridad global del proceso, usando una cantidad mínima de catalizador y demostrando una alta eficiencia y escalabilidad. • El protocolo anterior para la rPK en flujo se aplicó a la síntesis del fármaco comercial Treprostinil, el cual es un análogo de la PGI2 utilizado para tratar la hipertensión pulmonar. El principal problema para su uso es su elevado coste de producción. Hemos desarrollado una nueva síntesis más eficiente, cambiando grupos protectores y optimizando algunas reacciones. El rendimiento global es del 14% partiendo de (S)- epiclorhidrina en 12 pasos lineales. Además de la reacción de Pauson-Khand, el reordenamiento de Claisen se realiza también en un reactor de flujo. La aplicación de la metodología de flujo a ambas reacciones mejora drásticamente la seguridad, escalabilidad y eficacia del proceso. • El desarrollo la rPK en flujo utilizando como sustratos éteres vinílicos unidos a alquinos a través de anillos aromáticos está en curso. Esta nueva aplicación de la rPK permite obtener benzofuranos tricíclicos multisustituidos. Los éteres vinílicos, se consideran sustratos desfavorables para la reacción de la PK pero la metodología en flujo permite su transformación eficiente en el producto correspondiente. • Se desarrolló un protocolo general para la ciclotrimerización de alquinos y la cicloadición [2+2+2] cruzada de diinos con alquinos en un reactor de química de flujo. El método usa Co2(CO)8 como catalizador y es eficiente, fácilmente escalable y con amplio alcance. Las ciclotrimerizaciones incluyen alquinos tanto terminales como internos. Se logran rendimientos excelentes, en cortos periodos de tiempo con baja cantidad de catalizador (2-5 mol%) gracias a la posibilidad de aplicar condiciones extremas de temperatura y presión. Para las cicloadicciones cruzadas, se necesitó un 10 mol% de catalizador para lograr rendimientos de moderados a buenos en 5-10 minutos. Sin embargo, es la primera vez que se usa este catalizador para esta transformación. • Por último, se realizó una amplia búsqueda bibliográfica de cicloadiciones realizadas en reactores de química de flujo. A pesar la gran cantidad de artículos de revisión sobre química de flujo no había uno dedicado a cicloadiciones. Resumir y destacar las ventajas de estas transformaciones usando química de flujo en comparación con la química convencional puede resultar importante y útil para el desarrollo de la investigación en este campo.

In the first chapter of this thesis a protocol for the Pauson-Khand reaction in continuous flow is presented. Catalytic amounts of unexpensive and accessible Co2(CO)8 are used in relatively extreme conditions (120-180 ºC, 20 bar), but in around only 10 minutes. Furthermore, only 1.5 to 3 equivalents of carbon monoxide are utilized, and a high scope is demonstrated. We provide examples where different ring sizes are formed including both intermolecular and intramolecular versions. The main advantage compared to the batch procedures is the overall safety of the process, using minimum quantities of catalyst and showing high efficiency and scalability. • The second chapter includes an application of the previously developed PK flow procedure to the total synthesis of the commercialized drug Treprostinil. This is a PGI2 analog used to treat pulmonary hypertension. The main drawback of its use is associated with its high cost of production. We have developed a new efficient synthesis, changing protecting groups and optimizing some reactions. The overall yield of Treprostinil was 14% from (S)-epichlorohydrin in 12 linear steps. In addition to the PKr, the Claisen rearrangement was performed using a plug flow reactor. The application of flow methodology to both reactions drastically improves the overall safety, scalability, and effectiveness of the process. • The development of the PKr in flow using as substrates vinyl ethers tethered to alkynes through aromatic rings is currently ongoing. This novel application of the PKr allows the preparation of multisubstituted tricyclic benzofurans. Vinyl ethers are generally considered unfavorable substrates for this reaction, but the flow methodology allows their transformations into the corresponding PK product. • The third chapter consists of the development of a general protocol for alkyne cyclotrimerization and crossed [2+2+2] cycloadditions of diynes with alkynes in a plug flow reactor. The method uses unexpensive Co2(CO)8, is highly efficient, has a broad scope, and is easily scalable. Alkyne cyclotrimerizations include both terminal and disubstituted alkynes. Excellent yields were obtained in short residence times and low catalyst loadings (2-5 mol%) thanks to the possibility of applying extreme temperatures and pressures. For crossed [2+2+2] cycloadditions 10 mol% of the catalyst was needed to achieve moderate to good yields in 5-10 minutes. However, this was the first time in which the crossed cycloaddition of alkynes and diynes was carried out using Co2(CO)8 as the catalyst. • The last part of this thesis consisted of an extensive literature search of cycloadditions performed in flow. Despite the high number of reviews about flow chemistry no revisions related to cycloadditions were reported. We found important for the future development of research in this field to summarize all the recently published progress related and outline the advantages of performing these reactions in continuous flow and the remaining challenges. • During the predoctoral stay at the University of Graz, in Prof. C. Oliver Kappe’s group, I participated in the investigation of how to perform ester hydrogenations in continuous flow, which had no precedents in the literature. The aim was the synthesis of an interesting molecule precursor, Abediterol, which is a β2-adrenoceptor agonist. A homogeneous ruthenium catalysed ester reduction with hydrogen represents a green, scalable, and more effective approach, in comparison to existing protocols that use stoichiometric amounts of metal hydrides.