4. CEU Escuela Internacional de Doctorado (CEINDO)

El cáncer de ovario (CO) es la quinta causa de mortalidad entre las mujeres y la principal causa de muerte atribuida a los cánceres ginecológicos en los países desarrollados. Esta malignidad se caracteriza por diseminarse a través de la cavidad abdominal en lugar de hacerlo a través de los sistemas linfático o vascular. Las pacientes con CO a menudo se diagnostican en estadios avanzados, lo que resulta en altas tasas de mortalidad. Además, las herramientas de detección actuales tienen una sensibilidad y especificidad limitadas, especialmente en etapas tempranas. Por lo tanto, la identificación de biomarcadores específicos es crucial para un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz. Las vesículas extracelulares tumorales de pequeño tamaño, y entre ellas los exosomas, son capaces de modificar el microambiente tumoral y promover la progresión tumoral. Estas vesículas son secretadas a partir de cualquier tipo celular al espacio extracelular y acumulan una amplia variedad de biomoléculas que pueden modificar la fisiología de las células huésped que las internalizan. Por lo tanto, la secreción de tales vesículas en el fluido peritoneal podría ser un factor determinante en la diseminación y comportamiento de esta enfermedad. La presente tesis doctoral se desarrolló a partir de un estudio observacional prospectivo que evalúa el impacto de los exosomas derivados del fluido peritoneal (Exo-DFP) en aspectos clínicos del CO. Para ello, se recolectaron muestras de fluidos peritoneales de un total de 94 pacientes, que incluyeron 65 pacientes con CO, divididas en dos cohortes, que se sometieron a una cirugía diagnóstica o citorreductora, y 29 pacientes no oncológicas, como controles, que se sometieron a cirugía abdominal por condiciones ginecológicas benignas. La extracción sistemática de los Exo-DFP a partir de muestras quirúrgicas permitió observar diferencias cuantitativas y cualitativas significativas asociadas con el diagnóstico del CO, histología, etapa de la enfermedad y quimiosensibilidad al platino. El análisis del perfil proteómico de estos Exo-DFP condujo a la identificación de vías moleculares y proteínas de interés y a la validación biológica de S100A4 y STX5. Además, el análisis no supervisado de los perfiles proteómicos de los Exo-DFP en casos con CO seroso de alto grado reveló dos clústeres con diferentes resultados en términos de supervivencia global. En resumen, la caracterización exhaustiva del contenido de los Exo-DFP proporciona información pronóstica valiosa con posibles implicaciones para el manejo clínico del CO.

Según las últimas estimaciones, el Cáncer Gástrico (CG) es el quinto cáncer por incidencia a nivel mundial y el segundo en términos de mortalidad. En el contexto del GC resecable, a pesar de los avances logrados con el tratamiento multidisciplinario que incluye cirugía con intención curativa y quimioterapia, el cumplimiento del tratamiento postquirúrgico y la supervivencia a largo plazo siguen siendo insuficientes. Por ello, se hace necesaria la búsqueda de biomarcadores pronósticos y predictivos fiables que permitan clasificar de manera más adecuada a los pacientes y por lo tanto mejorar el cumplimiento terapéutico y su supervivencia global y libre de progresión. A este respecto, en este trabajo se analiza de forma retrospectiva y multicéntrica el valor pronóstico de los biomarcadores de inflamación sistémica NLR, dNLR, SII y LDH y de la inestabilidad de microsatélites en las muestras tumorales de pacientes occidentales y orientales. En la población occidental de pacientes, el parámetro dNLR pre-cirugía ha mostrado tener valor pronóstico independiente en términos de supervivencia libre de progresión (dNLR p=0,02). Por otro lado, la inestabilidad de microsatélites no ha demostrado tener un valor pronóstico en la misma población, probablemente debido al pequeño tamaño muestral.

El asma puede presentar múltiples fenotipos, como el asma alérgico o no alérgico. Su tratamiento es complejo, existiendo pacientes graves que no responden a las medicaciones actualmente disponibles, sufren exacerbaciones frecuentes y presentan comorbilidades como la poliposis nasosinusal. La estratificación de pacientes mediante el uso de biomarcadores permitiría mejorar el tratamiento y descubrir nuevas dianas terapéuticas. Para identificar biomarcadores de estratificación por gravedad, se estudiaron pacientes asmáticos alérgicos estratificados por gravedad utilizando metabolómica y proteómica. Los pacientes con asma grave no controlado presentaron una activación característica de las rutas del ácido araquidónico, la fosfolipasa A2, y la respuesta Th2. Además, para evaluar la contribución del fenotipo alérgico al asma, se realizó un análisis metabolómico de pacientes graves no controlados con y sin alergia. Los pacientes asmáticos alérgicos mostraron una activación de la ruta de la fosfolipasa A2 y una alteración en el perfil de ácidos biliares. Por último, para conocer el papel sistémico y local de la alergia en la poliposis nasal, se estudiaron pacientes con poliposis con y sin alergia utilizando metabolómica de suero y tejido y análisis histológicos. Los pacientes alérgicos presentaron niveles reducidos de lisofosfolípidos, bilirrubina y cortisol; y un mayor número de eosinófilos en sus pólipos.

Los trastornos adictivos son enfermedades crónicas que ocurren en la confluencia de tres categorías de factores: biológicos, socio-económico-psicológicos y farmacológicos. Está científicamente aceptado que más del 50% de la causalidad adictiva puede atribuirse al sustrato biológico, por lo que la disponibilidad de biomarcadores convenientemente validados que puedan asociarse con distintos aspectos de los trastornos adictivos puede resultar de gran utilidad para mejorar la prevención, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. En este contexto, nuestro equipo de investigación ha participado previamente en la identificación de clusterina, midkina, HRH3 y CART como biomarcadores potencialmente asociados a las adicciones. El objetivo del presente trabajo ha sido el de avanzar en la validación de estos mismos biomarcadores confrontando los perfiles adictivos de casi 1.400 sujetos con medidas fenotípicas y genotípicas relevantes. Entre los perfiles adictivos, destacan tanto el binomio caso/control como el nivel de trastorno adictivo en los casos, considerando para ello adictos al tabaco, cocaína y alcohol. Entre las medidas fenotípicas están las concentraciones de las biomoléculas en saliva y suero, y entre las medidas genotípicas, la frecuencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes que codifican para las mismas (CLU, MDK, HRH3 y CARTPT).