4. CEU Escuela Internacional de Doctorado (CEINDO)

La obesidad es la principal causa de la resistencia a la insulina y una de las principales amenazas para la salud mundial. En el hígado, la obesidad se manifiesta con el trastorno clínico de la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).El propósito global de esta tesis es estudiar a través de la metabolómica una aproximación integral las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad inducida por la dieta en diferentes órganos de forma simultánea, a la que hemos denominado “Compartimentómica”; y estudiar la EHNA y su posible tratamiento. En esta tesis se han empleado una dieta alta en grasas (HFD) (para inducir la obesidad) y la dieta con déficit de metionina y colina (MCD) (para inducir la EHNA). En estudio 1 se exponen los resultados obtenidos en 8 tejidos diferentes en condiciones de obesidad. La verdadera novedad es la metodología empleada que nos permitió comprender mejor el impacto metabólico de la obesidad en un organismo. Dentro de este estudio, se utilizó el tejido adiposo blanco epididimal para estudiar y optimizar una metodología de extracción de Triglicéridos y oxilipinas. En el estudio 2 se estudia una de las principales complicaciones relacionadas con la obesidad (EHNA) y la progresión del hígado después de una Hepatectomía Parcial. Los resultados muestran el gran impacto metabólico de ambos, más notable por la Hepatectomía Parcial.

Demuestra que el receptor astrocitario de leptina tiene un papel fundamental en la regulación del metabolismo del glutamato, así como en la transmisión y la plasticidad sináptica en el hipocampo. Nuestros datos se basan en los estudios realizados en un modelo de deleción del LepR astrocitario en el hipocampo y el efecto de las dietas de alto contenido en grasa sobre este receptor, ya que éstas producen hiperleptinemia y con ella, cambios en la modulación del receptor de leptina y sus principales vías de señalización. Además, hemos demostrado que el consumo de una dieta rica en grasas saturadas afecta al correcto funcionamiento del hipocampo de forma diferente en función de la edad a la que se comience a consumir, lo que nos permite afirmar que la edad adolescente supone un periodo crítico particularmente sensible a los efectos perjudiciales de las dietas con una elevada proporción de grasas saturadas. A su vez, los ácidos grasos saturados que contienen este tipo de dietas son los principales responsables de la modulación de la expresión génica de los receptores de glutamato implicados en la transmisión y plasticidad sináptica y de la regulación de la expresión de leptina en el tejido adiposo. El consumo de dietas con un elevado contenido en grasas saturadas se considera, junto con un modo de vida más sedentario, uno de los factores más relevantes implicados en el desarrollo de sobrepeso. El consumo de este tipo de dietas también ha demostrado tener un efecto deletéreo sobre los procesos de memoria y aprendizaje dependientes del hipocampo y que este efecto va asociado a la hiperleptinemia y a la resistencia a leptina generada por el consumo de estas. Por ello el objetivo principal de esta Tesis Doctoral ha sido estudiar y comparar los efectos del consumo elevado de grasas saturadas durante la adolescencia y la edad adulta, sobre las funciones de la leptina en el hipocampo.

La obesidad, uno de los mayores retos en salud pública a nivel mundial, es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. El sistema renina-angiotensina, en situaciones fisiológicas, ejerce un control clave sobre la presión arterial y la homeostasis vascular. Sin embargo, en presencia de obesidad la sobreactivación de este sistema favorece el desarrollo de alteraciones vasculares que comprometen las propiedades funcionales, estructurales y mecánicas de las arterias. La mayoría de estos efectos, se han asociado con una mayor activación/expresión del receptor de angiotensina II de tipo I (R-AT1). Por el contrario, el receptor de angiotensina II de tipo II (R-AT2) media efectos opuestos a los del RAT1, mostrando efectos vasculares beneficiosos en modelos de hipertensión, diabetes y daño renal. En la presente Tesis Doctoral se ha demostrado que el tratamiento con Compuesto 21 (C21), agonista selectivo del R-AT2, previene el desarrollo de disfunción endotelial y rigidez arterial en un modelo de obesidad inducida por dieta en ratón y se describen los mecanismos moleculares implicados en dichos efectos. Los resultados obtenidos sugieren que el C21 podría constituir una prometedora herramienta terapéutica en la prevención de las alteraciones vasculares asociadas a la obesidad.

La obesidad es la enfermedad o condición metabólica más frecuente del siglo XXI y el punto de partida de patologías de diversa índole y gravedad, cuya consecuencia final es una disminución de la calidad y esperanza de vida. Su prevalencia se ha ido incrementando progresivamente a nivel mundial, considerándose hoy en día una verdadera pandemia, ante la cual resulta prioritario establecer medidas que permitan su prevención, así como nuevas formas de tratamiento. Tradicionalmente, se ha considerado que el desarrollo de la obesidad se originaba por un desequilibrio energético mantenido en el tiempo, como consecuencia de una ingesta energética excesiva y/o un gasto calórico deficiente y que, por tanto, los hábitos dietéticos, así como la práctica de actividad física eran sus únicos determinantes. Sin embargo, hoy día se sabe que aunque ambos factores son cruciales, no justifican por sí solos su alta prevalencia, y que existen otros muchos implicados, entre los que podría encontrarse la ingesta hídrica y el balance hídirco. Este hecho resulta especialmente interesante, ya que ello permitiría establecer recomendaciones accesibles, sencillas y económicas y que, por tanto, podrían ser aplicadas a nivel poblacional. Sin embargo, hasta hace relativamente poco tiempo el agua era el nutriente olvidado, y no ha sido hasta los últimos años cuando su estudio ha adquirido relevancia en el ámbito de la investigación, dándose a conocer la gran repercusión que el estado de hidratación ejerce sobre la salud y el bienestar humano. Sin embargo, su estimación entraña una gran dificultad, ya que se trata de un proceso dinámico, sujeto a numerosas variables, cuya evaluación clásica requiere de técnicas complicadas y de elevado coste. Además, a pesar de que se han propuesto diversos biomarcadores, ninguno de forma individual parece ser apropiado para todas las situaciones. Igualmente, se observan grandes diferencias en los resultados de ingesta hídrica obtenidos en los estudios realizados hasta la fecha, hecho que se debe principalmente a la metodología empleada en la recogida de dicha información (encuestas dietéticas clásicas como recuerdos de 24 horas o registros dietéticos), las cuales tienden a infraestimar las bebidas y alimentos consumidos fuera de las comidas principales, en contraposición a los cuestionarios específicos, poniendo así de manifiesto la importancia de emplear herramientas adecuadas en la realización de encuestas y trabajos de investigación. Profundizar en el conocimiento sobre la relación entre el estado de hidratación, el peso y la composición corporal, así como ahondar en la posibilidad de establecer recomendaciones hídricas como forma de prevención del sobrepeso y la obesidad resulta de gran interés en la actualidad.