4. CEU Escuela Internacional de Doctorado (CEINDO)

El cáncer de próstata metastásico hormono-refractario es una enfermedad heterogénea caracterizada por la falta de respuestas duraderas a las terapias estándar aprobadas para su tratamiento. La evolución clínica de esta enfermedad y su respuesta a terapias experimentales podría mejorar con la estratificación molecular tumoral y la identificación de biomarcadores predictivos de pronóstico y respuesta, pero la disponibilidad de biopsias es limitada en la investigación de la enfermedad metastásica. El objetivo de este estudio es determinar la prevalencia de biomarcadores con potencial impacto en la configuración del microambiente tumoral del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración hormonal, la correlación entre la expresión de estos biomarcadores, y determinar su asociación con la supervivencia global de estos pacientes. Para ello, las biopsias de 100 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario se analizaron mediante Whole Exome Sequencing (WES), Targeted Next-Generation Sequencing (NGS), RNA sequencing (RNAseq), NanoString e inmunohistoquímica, además de la presencia de rasgos histológicos sugestivos de diferenciación tumoral neuroendocrina. PD-L1, TcellinfGEP, y SOX2 se identificaron como biomarcadores pronósticos para el cáncer de próstata metastásico hormono- refractario. Si estos biomarcadores se validasen en cohortes prospectivas, el diseño de estudios de biomarcadores predictivos de supervivencia debería tener en cuenta estos hallazgos en el futuro.

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo. La patogenia es compleja, con participación de disfunción mitocondrial, señalización oncogénica y reprogramación metabólica. La terapia dirigida es un desafío por la alta heterogeneidad intratumoral. En este trabajo caracterizamos 3 líneas de células madre de glioma (GSC), así como U87MG, comprobando el potencial antiproliferativo de metformina (MF), dicloroacetato (DCA), oxamato de sodio (SOD) y diazo-5-oxo-L-norleucina (DON). Describimos que GBM27 (una línea dependiente de oxígeno) fue la más resistente a todos los tratamientos, excepto DON. La aplicación de DON disminuyó la producción total de ATP, pero con una respuesta metabólica más heterogénea. La inhibición efectiva de GSCs dependientes de oxígeno sería tóxica para células normales: esto podría evitarse mediante reducción de dosis. La bleomicina mostró sinergia en combinación con MF, DCA y DON en GBM27, y con DON en todas las líneas celulares. U87MG no fue capaz de adaptarse a la restricción de glucosa y glutamina, a pesar de la presencia de cuerpos cetónicos. La depleción cíclica provocó cambios morfológicos y un fenotipo metabólico quiescente. Nuestra investigación subraya la necesidad de una mejor caracterización del GBM desde una perspectiva metabólica. Revertir la dependencia a fuentes de energía fermentables merece futuras investigaciones.