Valor pronóstico y dignificado clínico de las alteraciones genómicas en el Fibroblast Growth factor Receptor en pacientes con cáncer de vejiga y del tracto urinario superior metastásico

Abstract

INTRODUCCIÓN: Las alteraciones genómicas (AG) del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) juegan un papel determinante en la patogénesis de algunos cánceres uroteliales (CU) y actualmente representan una diana terapéutica en esta patología. Aunque las FGFR AG son comunes en los tumores no musculo-invasivos (NMIBC), su papel pronóstico y la respuesta a las distintas terapias en el entorno metastásico es desconocido.

OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto de las alteraciones genómicas de FGFR en la supervivencia y testar las escalas pronósticas de Bajorin y Bellmunt en los pacientes con carcinoma de vejiga (CV) del tracto urinario superior (UTUC) según el estatus de FGFR. Así como, analizar la sensibilidad a los tratamientos sistémicos en los pacientes que albergaban esta alteración molecular.

MATERIAL Y MÉTODOS: Analizamos retrospectivamente los datos de pacientes con CV y UTUC metastásicos que recibieron tratamiento entre enero de 2010 y diciembre de 2020, y revisamos la información molecular del estatus de FGFR, que había sido realizada previamente mediante técnicas de próxima generación (NGS) o RT-PCR.

RESULTADOS: Seleccionamos 98 pacientes cuyo estatus de FGFR estaba disponible, de los cuales 77 desarrollaron una enfermedad metastásica y se consideraron la población de estudio. De ellos, 26 tenían FGFR AG y 51 eran FGFR WT. Se sugirió una tendencia hacia una mejor respuesta al cisplatino y a la inmunoterapia en los tumores FGFR GA. Los pacientes con FGFR GA que recibieron un inhibidor de FGFR en primera línea para la enfermedad metastásica tuvieron peores respuestas en comparación con otras opciones de tratamiento (20 % frente a 68,4 %, p = 0.0065). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 6 en la cohorte FGFR AG frente a 5 meses en la FGFR WT (p = 0.71). La mediana de SG fue significativamente inferior en la cohorte FGFR AG frente a FGFR WT (16.2 frente a 31.9 meses, p = 0.045). En el análisis multivariable, se objetivó las alteraciones genómicas de FGFR ( mutaciones/ fusiones) son un factor pronóstico independiente asociado a una peor supervivencia global (HR 2.59 (IC del 95 %: 1.21–5.55)). El modelo de Bajorin predijo correctamente los resultados clínicos en la población FGFR WT, pero perdía su significación en la población FGFR AG.

CONCLUSIONES: Las alteraciones genómicas en FGFR son un biomarcador relevante en el CU metastástico que podría condicionar la respuesta a la terapia sistémica. Deben diseñarse y validarse nuevos modelos pronósticos, que incluyan la determinación molecular de FGFR.

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) genomic alterations (GAs) represent an actionable target, key to the pathogenesis of some urothelial cancers (UCs). Though FGFR GAs are common in noninvasive UC, little is known about their role in the metastatic(m) setting and response to therapy. This study aimed to assess the impact of FGFR alterations on sensitivity to systemic treatments and survival and to validate Bajorin’s and Bellmunt’s prognostic scores in mUC patients according to their FGFR status. We retrospectively analyzed data from 98 patients with tumor-sequenced UC who received treatment between January 2010 and December 2020. Up to 77 developed metastatic disease and were deemed the study population. Twenty-six showed FGFR GAs. A trend toward a better response to cisplatin and checkpoint inhibitors was suggested favoring FGFR GA tumors. FGFR GA patients who received an FGFR inhibitor as first-line had poorer responses compared with other options (20% vs. 68.4%, p = 0.0065). Median PFS was 6 vs. 5 months in the FGFR GA vs. FGFR WT cohort (p = 0.71). Median OS was significantly worse in the FGFR GA vs. FGFR WT cohort (16.2 vs. 31.9 months, p = 0.045). Multivariate analyses deemed FGFR GAs as a factor independently associated with the outcome (HR 2.59 (95% CI 1.21–5.55)). Bajorin’s model correctly predicted clinical outcomes in the whole study population but not in FGFR GA cases. FGFR GAs are a relevant biomarker in mUC that could condition the response to systemic therapy. New prognostic models, including this molecular determination, should be designed and validated.