La neuroinflamación persistente en el sistema nervioso central (SNC) se ha postulado como uno de los procesos cerebrales que subyacen en diversas patologías centrales, como las enfermedades neurodegenerativas o la isquemia. Asimismo, el abuso de diversas sustancias, incluido el alcohol, también está asociado con el desequilibrio de la homeostasis del SNC y el desarrollo de neuroinflamación. Actualmente, continúa la búsqueda de tratamientos más efectivos para disminuir el consumo excesivo de alcohol y los efectos nocivos asociados al mismo, incluidos los efectos neurotóxicos de esta droga, relacionados con su capacidad para producir neuroinflamación. Por este motivo, el descubrimiento de nuevos factores capaces de modular la neuroinflamación y que participen en enfermedades centrales que cursan con componente inflamatorio como el alcoholismo, sería relevante para la identificación de nuevas dianas para el tratamiento de diversas patologías del SNC. En este sentido, las citoquinas pleiotrofina (PTN) y midkina (MK) se sobreexpresan en la corteza cerebral de pacientes alcohólicos y en la corteza prefrontal de ratones tratados con alcohol. En estudios previos se demostró que los ratones knock-out de PTN (Ptn-/-) y de MK (Mk-/-) son más vulnerables a los efectos reforzadores del alcohol, mientras que estos se encuentran disminuidos o incluso ausentes en el ratón transgénico que sobre expresa PTN en la corteza prefrontal e hipocampo (Ptn-Tg). Por otra parte, se ha demostrado que estas citoquinas se encuentran implicadas en la neuroinflamación desencadenada por distintos estímulos como la administración de anfetamina o por otras patologías como las enfermedades neurodegenerativas. La PTN y la MK son inhibidores endógenos del receptor RPTPβ/ζ (receptor proteína fosfatasa de tirosinas β/ζ, también conocido como PTPRZ1). Ambas citoquinas inactivan la actividad fosfatasa de este receptor y, como resultado, incrementan los niveles de fosforilación de los sustratos de RPTPβ/ζ. Todo esto nos llevó a plantearnos la hipótesis de que la PTN y la MK podrían ser nuevos factores moduladores de la neuroinflamación en distintos contextos patológicos y que la utilización de inhibidores farmacológicos de RPTPβ/ζ debería reproducir las acciones centrales de PTN y MK y, así, limitar los efectos reforzadores del alcohol y su consumo. Para probar esta hipótesis, esta tesis engloba estudios in vitro e in vivo, modelos de animales genéticamente modificados (GEMMs) de inactivación de PTN o MK endógenas y de sobreexpresión de PTN, así como el uso de inhibidores de RPTPβ/ζ que mimetizan la actividad de la PTN y la MK sobre este receptor. Por una parte, los datos obtenidos en este trabajo demuestran que la expresión endógena de PTN y MK modula la respuesta astrocítica y la activación microglial inducidas por el lipopolisacárido (LPS) y que la sobreexpresión cerebral de PTN potencia la neuroinflamación en este modelo de endotoxemia. Por otro lado, demostramos por primera vez que MY10 y MY33-3, compuestos inhibidores de RPTPβ/ζ, disminuyen significativamente el consumo de alcohol en ratones en un modelo de consumo por atracón (DID, drinking in the dark) y bloquean el condicionamiento preferencial al sitio inducido por el alcohol, probablemente a través de la capacidad de estos inhibidores de activar ALK (anaplastic lymphoma kinase), un substrato de RPTPβ/ζ. Por lo tanto, los datos aquí recopilados demuestran por primera vez que la PTN es un potente regulador de la neuroinflamación y abren la posibilidad de modular la vía de señalización PTN/MK/RPTPβ/ζ como nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de trastornos por consumo excesivo de alcohol y de otras patrologías que cursen con componente neuroinflamatorio.