Los receptores de leptina, una hormona liberada por el tejido adiposo (TA), se expresan por todo el sistema nervioso central. Así mismo, el consumo de dietas ricas en grasas produce un desequilibrio en el TA que conduce a hiperleptinemia, situación capaz de desensibilizar el receptor de leptina (RLep) y conducir a deterioro cognitivo. El objetivo de este trabajo ha sido identificar la influencia de las grasas saturadas (SOLF) y monoinsaturadas (UOLF) en la funcionalidad del RLep en TA, hipotálamo e hipocampo. Para ello, se han alimentado ratones con SOLF/UOLF durante 8 semanas. Nuestros resultados muestran que SOLF y UOLF deterioran la plasticidad sináptica, aunque sólo SOLF produce deterioro de la memoria espacial. Respecto a la señalización del RLep en el hipocampo, SOLF altera la vía de la STAT3, mientras que UOLF desensibiliza las vías de la Akt y la AMPK. En cambio, en el hipotálamo, estas dos vías se bloquean por la dieta SOLF. En el TA, aunque la expresión de leptina solo aumenta con UOLF, SOLF desacopla el RLep de las vías STAT3, Akt y AMPK. En conclusión, nuestro estudio demuestra que la composición de la dieta determina el grado de disfunción hipocampal y de resistencia a leptina.